Územie Botanickej záhrady Univerzity Pavla Jozefa Šafárika, aktuálne s rozlohou približne 30 ha, leží z geomorfologického hľadiska v celku Košická kotlina, v podcelku Medzevská pahorkatina. Severozápadná časť územia BZ strmým svahom nadväzuje na priľahlý geomorfologický celok Volovské vrchy, ktoré sú súčasťou Slovenského rudohoria. Súradnice hlavného vchodu do Botanickej záhrady UPJŠ môžeme podľa dnešných presnejších meraní určiť na 48° 44’ 07“ severnej zemepisnej šírky a 21° 14’ 20“ východnej zemepisnej dĺžky, pričom nadmorská výška sa pohybuje od 218 do 370 m n. m.
Geologický substrát tvoria pyroklastické bridlice a fylity. Pôda v botanickej záhrade je v dolnej časti hlboká, stredne ťažká, mierne štrkovitá. Nad ňou sú hlboké ťažšie pôdy s ostrovčekmi veľmi plytkých pôd na zvetranej bridlicovej skle, ďalšiu časť tvoria pôdy stredne hlboké, veľmi štrkovité až kamenisté, medzi ktorými sa vyskytujú aj veľmi plytké, skeletové pôdy.
Klimaticky patrí toto územie do oblasti T1 a T3, čo je teplá oblasť, leto je dlhé až veľmi dlhé, priemerne až veľmi teplé a suché, zima krátka, mierne až stredne chladná, suchá až veľmi suchá. Staršie údaje uvádzajú priemernú ročnú teplotu 8,4°C (údaj má byť za posledných 40 rokov do roku 1964), január s priemernou teplotou -3,4°C, priemerný ročný úhrn zrážok 643 mm. Nové merania v botanickej záhrade za roky 2008-2011 zaznamenali tendenciu k zvyšovaniu priemerných teplôt: priemerná ročná teplota bola 10,8°C (rozdiel +2,4°C), priemerná teplota v januári -1,1°C (rozdiel +2,3°C). Priemerná teplota v mesiaci júl bola 21,3°C a priemerný ročný úhrn zrážok len 531 mm, čo oproti obdobiu v polovici 20. storočia predstavuje len necelých 84%. Na území botanickej záhrady prevláda severojužný smer vetra. Stúpajúce priemerné teploty a nižšie množstvo zrážok poukazujú na postupné vysúšanie územia. Záznamy SHMÚ pre košické letisko uvádzajú priemernú odchýlku teplôt za roky 2013-2019 oproti dlhodobému priemeru (1951-1980) +2,7°C za obdobie celého roka, za január +2,3°C. Rozdiely v zrážkach sú výraznejšie, pre košické letisko sú ročné úhrny zrážok (priemer za roky 2009-2019) 640 mm, čo je dokonca nárast o 15 mm v porovnaní s priemerom za roky 1961-1990. Táto skutočnosť však môže súvisieť s tým, že v posledných rokoch je veľa zrážok v lete počas búrok, kedy sú miestne rozdiely v úhrnoch zrážok aj na malom území veľmi výrazné.
Podľa fytogeografického členenia Slovenska leží celá botanická záhrada v najvýchodnejšej časti fytogeografického okresu 15. Slovenské rudohorie. Pôvodnou vegetáciou na tomto území boli dubovo-hrabové lesy. Z pôvodnej vegetácie sa nič nezachovalo, v 50. rokoch 20. storočia boli svahy Botanickej záhrady prakticky bez stromovitej vegetácie. Počas existencie botanickej záhrady sa začalo so zalesňovaním týchto svahov domácimi, ale aj rôznymi cudzokrajnými drevinami, ktoré sú súčasťou expozičných zbierok botanickej záhrady.
V areáli BZ UPJŠ sa nachádzajú skleníky s rozlohou 3200 m2. Časť z nich tvoria expozície tropickej a subtropickej flóry. Vonkajší areál tvorí na ploche 4 ha expozícia dekoratívnej flóry, pričom polovicu tejto rozlohy zaberá tzv. ekologická náučná plocha. Na ploche 4 árov je umiestnená genofondová zbierka autochtónnych taxónov vyšších rastlín. Na ploche 24 ha sa rozprestiera arborétum a lesná časť BZ UPJŠ, ktorá prirodzene pokračuje mimo areálu botanickej záhrady ako lesné spoločenstvá geomorfologických celkov Bankova a Čermeľského údolia.
