Vznik Lekárskej fakulty v Košiciach je spätý s rozvojom zdravotníctva v povojnovom období – bol to najdôležitejší krok k postupnému riešeniu veľmi zložitých zdravotníckych pomerov na východnom Slovensku, kde chýbali nielen zdravotnícke zariadenia, ale aj odborní zdravotnícki pracovníci, predovšetkým lekári.
Po roku 1945 pripadalo na Slovensku na jedného lekára vyše tritisíc obyvateľov a v niektorých častiach východného Slovenska to bolo dokonca až desaťtisíc, pričom vtedajšia jediná lekárska fakulta na Slovensku – Lekárska fakulta Slovenskej univerzity v Bratislave (terajšia Univerzita Komenského) nestačila eliminovať tento nedostatok v primeranom časovom horizonte.
Vzhľadom na situáciu požiadalo Povereníctvo školstva a osvety 24. februára 1948 dekanát tejto fakulty o vypracovanie a predloženie lokalitného programu na založenie jej pobočky v Košiciach. Realizáciou náročnej úlohy bol poverený vtedajší riaditeľ Štátnej nemocnice v Košiciach (dnešnej Univerzitnej nemocnice L. Pasteura Košice na Rastislavovej 43), ktorej história je úzko spojená so vznikom lekárskej fakulty.
Štátna nemocnica v Košiciach bola slávnostne otvorená v júni 1924, pričom šlo o veľkolepé moderné zariadenie so štrnástimi pavilónmi, ktoré malo v čase uvedenia do prevádzky 600 postelí. O štyri roky neskôr sa jeho kapacita pre závažný výskyt besnoty na východnom Slovensku a Podkarpatskoruskej oblasti zvýšila o 250 a v povojnovom období vzrástol počet lôžok až na vyše deväťsto. Na čele Štátnej nemocnice v Košiciach stál v roku 1948 prof. MUDr. Ján Kňazovický, vynikajúci chirurg, ktorý sa zaslúžil nielen o rozvoj chirurgie, ale aj všeobecne o rozvoj zdravotníctva a výchovu lekárov na Slovensku. Sám bol jedným z iniciátorov myšlienky založenia lekárskej fakulty v Košiciach.
Prof. MUDr. Ján Kňazovický 10. mája 1948 predložil dekanátu Lekárskej fakulty Slovenskej univerzity v Bratislave „Návrh na otvorenie Lekárskej fakulty v Košiciach – lokalitný program“. Dňa 20. júla 1948 sa vtedajšie Národné zhromaždenie Československej republiky uznieslo na zákone, podľa ktorého sa začiatkom študijného roku 1948-1949 zriadila v Košiciach pobočka lekárskej fakulty Slovenskej univerzity v Bratislave. Na základe tohto zákona poverilo Povereníctvo školstva a osvety v Bratislave prof. MUDr. Jána Kňazovického funkciou zástupcu dekana Lekárskej fakulty Slovenskej univerzity v Bratislave a po vykonaní prípravných organizačných prác sa v roku 1949 stal dekanom Pobočky LF SU v Košiciach. (Aj keď bola Lekárska fakulta v Košiciach zriadená ako pobočka bratislavskej lekárskej fakulty, mala vlastného dekana a prodekanov).
Výmerom zo dňa 9. augusta 1948 bol zriadený Úrad dekanstva Pobočky Lekárskej fakulty SU v Košiciach na Šrobárovej ulici, čím bol položený základný podklad k realizovaniu zákona č.191/1948. Povereníctvo školstva, vied a umení poverilo osobitným dekrétom prof. MUDr. Jána Kňazovického funkciou zástupcu dekana LF Slovenskej univerzity s povinnosťou vykonávať organizačné práce po stránke odbornej. Jeho zástupcom bol menovaný MUDr. Viliam Fríborský.
Následne Povereníctvo školstva na návrh profesorského zboru Lekárskej fakulty SU v Bratislave poverilo vedením kliník a ústavov týchto prednostov: Chirurgická klinika: prof. dr. Ján Kňazovický; Interná klinika: dr. František Pór; Ortopedická klinika: doc. dr. Jaroslav Štepán; Pôrodnícka klinika: doc. dr. Teodor Schwarz; Psychiatrická klinika: doc. dr. Zoltán Klimo; Očná klinika: doc. dr. Jozef Pajtáš; Kožná klinika: doc. dr. Eugen Malý; Ušná klinika: doc. dr. Michal Sivák; Neurologická klinika: dr. Jaroslav Hympán; Zubná klinika: dr. Arnošt Ružička; Detská klinika: dr. Ferdinand Démant; Laryngologická klinika: dr. Michal Šuster; Ústav pre hygienu: dr. Margita Sutorisová-Štolcová; Ústav pre sociálne lekárstvo: dr. Viliam Fríborský; Ústav pre patologickú anatómiu: dr. Igor Kutlík; Ústav pre experimentálnu patológiu: dr. Ján Sedláček; Ústav pre farmakológiu: dr. MrPh. Miloš Lukasiewicz; Ústav pre mikrobiológiu: dr. Ladislav Dubay; Ústav pre súdne lekárstvo: dr. Jozef Lukáči. Štátna správa teda v prvých rokoch existencie košickej pobočky lekárskej fakulty zriadila iba ústavy a kliniky, ktorých disciplíny boli predmetom vyučovania troch vyšších ročníkov lekárskeho štúdia.
Prvé zasadnutie pedagogického zboru sa konalo v dňoch 14. – 16. septembra 1948 za účasti predstaviteľov materskej fakulty a mesta Košíc a prvá prednáška zaznela 19. októbra 1948 – predniesol ju prof. MUDr. Teodor Schwarz, ďalší z hlavných iniciátorov myšlienky založenia lekárskej fakulty v Košiciach. Mená týchto dvoch vynikajúcich predstaviteľov lekárskych vied, pedagógov a organizátorov ostanú preto navždy zapísané veľkými písmenami do histórie budovania tejto fakulty.
Posledná komisia, ktorá navštívila vo veci vzniku pobočky lekárskej fakulty Košice mala svoje zasadnutie 12. októbra 1948. Predmetom jednania bolo odovzdanie Štátneho detského domova rezortu zdravotníctva pre účely Detskej kliniky a niektoré administratívne a hospodárske otázky budúcej fakultnej nemocnice, no na škodu veci vtedy nedošlo k presnejšiemu vymedzeniu pomerov medzi záujmovou oblasťou zdravotníckou a školskou. Problém bol spočiatku aj s priestormi pre novú fakultu, ktorá získala objekty bývalého Zemského súdu a susediacej melioračnej školy v historickej časti mesta (dnešná Šrobárova ulica), kde mal byť okrem Úradu dekanstva úmiestnený tiež Ústav pre sociálne lekárstvo, Ústav pre hygienu, Ústav pre súdne lekárstvo, Ústav pre farmakológiu a Ústav pre experimentálnu patológiu.
Keďže prispôsobenie objektov na umiestnenie teoretických ústavov a laboratórií vyžadovalo rozsiahle rekonštrukcie, vyučovanie študentov sa začalo až o rok neskôr – v akademickom roku 1949/1950, pričom do vyšších ročníkov nastúpili študenti preradení do Košíc z materskej bratislavskej fakulty. Preto už v roku 1950 promovali v Košiciach prví absolventi odboru Všeobecné lekárstvo s titulom „MUDr.“ a v roku 1953 ukončili vtedy 4-ročné štúdium stomatológie prví absolventi s titulom „MSDr.“, ktorí v Košiciach študovali od akademického roka 1950/1951.
Ďalšie ústavy a klinické pracoviská pôsobili hlavne v komplexe Štátnej (neskôr fakultnej) nemocnice na Rastislavovej ulici, kde sa konala praktická aj teoretická výučba a k dispozícii boli tiež viaceré posluchárne. V iných objektoch bola umiestnená psychiatria a pôrodnícka klinika. Pokiaľ šlo o personálne zabezpečenie vyučovania, situácia bolo podobná, ako pri priestorovom zabezpečení novovzniknutej fakulty. Kým pre klinickú výučbu bol v Košiciach značný potenciál erudovaných lekárov, oveľa zložitejšia bola situácia pre teoretické ústavy. Riešením bolo premiestnenie učiteľov z bratislavskej lekárskej fakulty – do Košíc prišli väčšinou schopní mladí a nadšení pedagógovia, ktorí sa s elánom pustili do budovania teoretických ústavov. Z nich v pomerne krátkom čase vyrástli nielen vynikajúci docenti a neskôr aj profesori, ale aj akademickí funkcionári – budúci dekani a prodekani. Ich rady zas čoskoro doplnili čerství absolventi fakulty…
V roku 1959 sa na základe zákona č. 58/59 Zb. odčlenila od Univerzity Komenského (pôvodne nazývanej Slovenskou univerzitou) a spolu s Filozofickou fakultou UPJŠ v Prešove (založenou v r. 1953) bola začlenená do novozriadenej Univerzity Pavla Jozefa Šafárika v Košiciach. Neskôr pribudli do zväzku tejto univerzity ďalšie novozriadené fakulty – v r. 1963 Prírodovedecká fakulta UPJŠ v Košiciach, v r. 1964 Pedagogická fakulta UPJŠ v Prešove, v r. 1970 Právnická fakulta UPJŠ v Košiciach, v r. 1990 Gréckokatolícka bohoslovecká fakulta UPJŠ v Prešove a Pravoslávna bohoslovecká fakulta UPJŠ v Prešove, pričom v tomto zložení jestvovala Univerzita Pavla Jozefa Šafárika až do konca roku 1996. Prvého januára 1997 bola zriadená Prešovská univerzita v Prešove, do ktorej boli včlenené všetky štyri prešovské fakulty, zatiaľ čo košické fakulty ostali v pôsobnosti Univerzity Pavla Jozefa Šafárika v Košiciach a neskôr k nim pribudla ešte novovzniknutá Fakulta verejnej správy (v r. 1998) a Filozofická fakulta (v r. 2005).
Ďalším míľnikom v histórii Lekárskej fakulty UPJŠ v Košiciach bol vznik novej Fakultnej nemocnice s poliklinikou na rozsiahlej nezastavanej ploche v severozápadnej časti mesta – dnešnej Triede SNP 1, s ktorej výstavbou sa začalo v októbri 1966. Základnou myšlienkou stavebného riešenia veľkého nemocničného komplexu, ktorá počítala aj s vybudovaním nových priestorov pre Lekársku fakultu, bolo vytvorenie funkčného celku, ktorý by integroval liečebno-preventívnu, vedeckovýskumnú a pedagogickú funkciu. Jednotlivé budovy boli do prevádzky odovzdávané postupne. Najprv bola v decembri 1973 sprevádzkovaná deväťpodlažná poliklinika, kde v roku 1974 začala ako prvá z klinických pracovísk pôsobiť vo vyčlenených priestoroch vysunutá časť stomatologickej kliniky z FN na Rastislavovej ulici. O sedem rokov neskôr bola dokončená dvadsaťposchodová lôžková časť nemocnice s vyše 1100 lôžkami (slávnostné otvorenie sa uskutočnilo 26. januára 1981). Na Triedu SNP sa potom postupne presťahovala väčšina kliník zo „starej nemocnice“, zatiaľ čo materské pracoviská kliník v nemocnici na Rastislavovej ulici sa zmenili na oddelenia (aby z nich v priebehu nasledujúcich desaťročí postupne vznikali nové kliniky).
Dňa 3. septembra 1984 bol slávnostne odovzdaný do užívania 13 poschodový „A-blok“ teoretických ústavov lekárskej fakulty, kam sa presťahovalo aj vedenie a administratíva. Vznik veľkého lôžkového zariadenia s klinikami Lekárskej fakulty UPJŠ v tesnej blízkosti teoretických ústavov vytvoril ideálne podmienky nielen pre pregraduálnu a postgraduálnu výchovu lekárov, ale tiež pre vedecký výskum.
Lekárske fakulty predstavujú ojedinelý článok v celej sústave vysokých škôl, pokiaľ ide o praktickú prípravu absolventov na ich budúce povolanie spočívajúci v tom, že takmer polovica ich štúdia sa uskutočňuje priamo v zdravotníckych zariadeniach. Praktická výučba sa totiž realizuje v nemocniciach najvyššieho typu (univerzitných nemocniciach) pri lôžkach pacientov alebo v inom kontakte s nimi. Univerzitné nemocnice teda plnia trojité poslanie: vykonávajú diagnosticko-terapeutické úkony, slúžia na praktické vyučovanie študentov medicíny a plnia aj úlohy v oblasti vedeckého výskumu. No keďže lekárske fakulty patria do rezortu školstva a zdravotnícke zariadenia do rezortu zdravotníctva a teda nie sú riadené jedným, spoločným orgánom, v záujme ich úspešnej činnosti je nutná čo najužšia kontinuálna spolupráca.